Kite (Gilad), le ultime novità dal Congresso EHA 2024

Kite, società del gruppo Gilead, è stata tra le aziende protagoniste del Congresso EHA (European Hematology Association), che si è tenuto a Madrid dal 13 al 16 giugno. Riflettori puntati, in modo particolare, sul linfoma a grandi cellule B e sul mieloma multiplo.
Per quanto riguarda la prima patologia, KIte ha illustrato tre nuove analisi sulla terapia axicabtagene ciloleucel nel linfoma a grandi cellule B recidivante/refrattario (LBCL R/R), incluse nuove ricerche cliniche ed evidenze “real-world”, che hanno sottolineato la produzione, le caratteristiche del prodotto e la somministrazione ambulatoriale di axicabtagene ciloleucel (axi-cel).

Un’analisi comparativa dei dati “real-world” e degli studi clinici dimostra un tasso di successo produttivo più elevato e una migliore prestazione delle cellule T per axicabtagene ciloleucel nella seconda linea rispetto alla terza linea e oltre della terapia CAR T per il linfoma a grandi cellule B recidivante/refrattario, il che può contribuire a ridurre il tempo che intercorre tra la leucaferesi e l’infusione della terapia cellulare.

“Siamo impegnati a migliorare gli esiti di sopravvivenza delle persone con tumori ematologici difficili da trattare”, osserva Ibrahim Elhoussieny, Global Head of Medical Affairs presso Kite. “Questi nuovi dati supportano i potenziali benefici di axicabtagene ciloleucel nelle prime linee di trattamento, in termini sia di successo produttivo sia di caratteristiche del prodotto. Ulteriori dati supportano la sicurezza e la fattibilità della somministrazione della terapia CAR T in ambito ambulatoriale. Questi dati contribuiscono ad aumentare le evidenze a favore di un utilizzo e di una somministrazione efficienti della terapia con cellule CAR T e supportano ulteriormente la nostra ambizione di operare a favore dei pazienti”.

Esperienza “real-world” nella produzione di axicabtagene ciloleucel per pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivante o refrattario in terapia di seconda linea rispetto alla terza linea e oltre
In una comunicazione Poster (P1425), Kite ha presentato un’analisi condotta su 4175 pazienti  che ha confrontato l’esperienza “real-world” di produzione e le caratteristiche del prodotto nell’ambito della sperimentazione clinica per pazienti con LBCL R/R in terapia di seconda linea rispetto a quelli in terza linea e oltre.

L’analisi ha rilevato che un numero più elevato, statisticamente significativo, di pazienti con LBCL R/R (il 95,08% di 1341 pazienti) che avevano ricevuto axicabtagene ciloleucel come trattamento di seconda linea ha ottenuto un tasso di successo produttivo al primo tentativo (FP-MSR, first-pass manufacturing success rate) rispetto al 92,48% dei 2834 pazienti trattati in terza linea e oltre. Questa differenza del 2,60% suggerisce che vi siano altri 26 lotti su 1000 di axicabtagene ciloleucel prodotti con successo al primo tentativo per i pazienti in seconda linea rispetto ai pazienti in terza linea e oltre. L’FP-MSR è definito come la capacità di produrre e di disporre dei lotti dei pazienti entro le specifiche al primo tentativo, il che è fondamentale per mantenere un processo di produzione tempestivo e affidabile. Dato che un FP-MSR più elevato riduce la necessità di molteplici tentativi di produzione, i pazienti che ricevono axicabtagene ciloleucel in seconda linea potrebbero potenzialmente riscontrare tempi più brevi.

I risultati hanno inoltre valutato la percentuale di cellule T naïve-like in aferesi tra i pazienti valutabili provenienti dagli studi ZUMA-1 (terza linea) e ZUMA-7 (seconda linea).L’analisi ha rilevato che la percentuale mediana di cellule T naïve-like nella leucaferesi dei pazienti era del 9,28% (intervallo 0,20-45,07; n=126; P<0,0001) per seconda linea, rispetto al 4,11% (intervallo 0,09-56,60; n=100) per la terza linea e oltre; questo dimostra che i pazienti trattati in seconda linea presentavano una mediana di circa due volte più cellule T naïve-like rispetto ai pazienti di terza linea e oltre. Questi risultati indicano l’acquisizione di una maggiore popolazione di cellule T naïve-like nel materiale di leucaferesi iniziale con un precedente intervento di terapia CAR T, la quale è numericamente associata a una risposta migliore.

“Questi dati suggeriscono che un numero notevole di pazienti affetti da linfoma a grandi cellule B recidivante/refrattario potrebbero trarre beneficio dal trattamento con axi-cel in seconda linea rispetto a quello di terza linea e oltre”, afferma Jason Westin, responsabile dello studio, Direttore del programma di ricerca clinica sul linfoma e Capo sezione del gruppo di ricerca sul linfoma aggressivo presso l’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas. “I pazienti trattati in seconda linea presentano sia un tasso di successo più elevato nella produzione della terapia cellulare al primo tentativo, sia un numero doppio di cellule T naïve-like raccolte durante la leucaferesi, entrambi i quali dati supportano un tempo da vena a vena potenzialmente più breve. Noi ci auguriamo che la combinazione di questi due fattori porti a un miglioramento degli esiti per i pazienti”.

Gli studi clinici in corso: ZUMA-7 e ZUMA-24
ZUMA-7 è uno studio di fase III, tuttora in corso, randomizzato, in aperto, globale, multicentrico (Stati Uniti, Australia, Canada, Europa, Israele) condotto su 359 pazienti in 77 centri, che valuta la sicurezza e l’efficacia di una singola infusione di axicabtagene ciloleucel rispetto all’attuale standard di cura (SoC, Standard of Care) per la terapia di seconda linea (regime chemioterapico di combinazione di salvataggio a base di platino seguito da chemioterapia ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali in coloro che rispondono alla chemioterapia di salvataggio) in pazienti adulti con LBCL recidivante o refrattario entro 12 mesi dalla terapia di prima linea. L’endpoint primario è la sopravvivenza libera da eventi (EFS, event free survival). Gli endpoint secondari chiave includono il tasso di risposta obiettiva (ORR, objective response rate) e la sopravvivenza globale (OS, overall survival). Ulteriori endpoint secondari includono gli esiti riportati dai pazienti (PRO, patient reported outcomes) e la sicurezza.

ZUMA-24 è uno studio multicentrico di fase II, a singolo braccio, in aperto, che valuta la sicurezza e l’efficacia di axicabtagene ciloleucel in l’ambito ambulatoriale insieme all’uso profilattico di corticosteroidi in pazienti con LBCL R/R dopo una o più precedenti linee di terapia. L’analisi preliminare di 30 pazienti sottoposti a somministrazione ambulatoriale di axicabtagene ciloleucel, dopo un follow-up mediano di cinque mesi, ha dimostrato che la sicurezza e l’efficacia di axicabtagene ciloleucel erano coerenti con precedenti studi clinici e “real-world”.

Mieloma multiplo
Kite e la biotech USA Arcellx hanno presentato aggiornamenti relativi al loro programma congiunto su anitocabtagene autoleucel (anito-cel) nel mieloma multiplo. Anito-cel è la prima terapia CAR T diretta contro l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) che utilizza il legante del dominio D di Arcellx a essere studiata in questa patologia.

È stato presentato un follow-up di almeno un anno per tutti i pazienti coinvolti nello studio di espansione di fase I, condotto su soggetti con mieloma multiplo recidivante/refrattario (MMRR) che hanno ricevuto tre o più linee terapeutiche precedenti. I risultati descrivono l’efficacia e sicurezza di anito-cel in 38 pazienti, con un follow-up mediano di 26,5 mesi. Gli endpoint primari erano l’incidenza di eventi avversi e le tossicità dose-limitanti.

Il disegno dello studio clinico randomizzato e controllato di fase III, iMMagine-3, è stato pubblicato in formato elettronico in occasione del Congresso EHA di Madrid. Lo stabilimento Kite di Frederick (Maryland, USA) produrrà le quantità di anito-cel necessarie per questo studio, che l’azienda prevede di iniziare nella seconda metà di quest’anno. Lo studio confronterà l’efficacia e la sicurezza di anito-cel randomizzato contro lo standard di cura (SoC, Standard of Care) nei pazienti con MMRR che hanno ricevuto da una a tre linee terapeutiche precedenti, incluso un farmaco immunomodulatore (lMiD, immunomodulatory drug) e un
anticorpo monoclonale anti-CD38.

L’endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression free survival) secondo revisione indipendente in cieco basata sui criteri di risposta uniformi IMWG 2016 per il mieloma multiplo, con l’ipotesi che anito-cel prolunghi la PFS rispetto al SoC.2 Gli endpoint secondari chiave includono il tasso di risposta completa, la negatività della malattia minima residua, la sopravvivenza globale e la sicurezza.

“Siamo lieti di poter avviare lo studio registrativo globale di fase III, iMMagine-3, nella seconda metà di quest’anno, data l’enorme bisogno insoddisfatto che permane nei pazienti con mieloma multiplo recidivante e/o refrattario”, commenta Ibrahim Elhoussieny, Vice Presidente, Global Head of Medical Affairs presso Kite. “Il mieloma multiplo è il secondo tumore ematologico più comune in Europa e si prevede che colpirà circa 46.000 persone entro il 2025”.

Anito-cel
Anito-cel è la prima terapia CAR T diretta contro BCMA che utilizza il nuovo legante di Arcellx – noto come D-Domain (dominio D) – a essere studiata nel mieloma multiplo. Le piccole dimensioni del dominio D (8kDa) facilitano un’elevata trasduzione delle cellule T e l’espressione di CAR, con un conseguente maggior numero di cellule CAR positive e di CAR espresse per cellula T, con una dose totale di cellule inferiore rispetto ad altre terapie CAR T contro BCMA.

Anito-cel ha ottenuto dalla Food and Drug Administration statunitense le designazioni di Fast Track, Farmaco orfano e Regenerative Medicine Advanced Therapy (terapia avanzata di medicina rigenerativa).