Uno studio clinico condotto dalla Fondazione Tettamanti e dall’Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo ha dimostrato l’efficacia e l’elevata tollerabilità delle cellule “CARCIK” ottenute da donatori sani, nel trattamento di 36 pazienti con leucemia linfoblastica acuta di tipo B con ricaduta di malattia dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche da donatore. Le CARCIK sono linfociti T modificati geneticamente in laboratorio affinché, una volta infusi nei pazienti, siano in grado di aggredire le cellule tumorali. Pubblicato sulla rivista Blood Cancer Journal, lo studio ha messo in evidenza, in un campione di pazienti con una forma di leucemia altamente aggressiva e resistente a tutte le terapie disponibili, una remissione di malattia nell’83% dei casi, con una sopravvivenza generale del 57% a un anno dal trattamento (del 32% libera da malattia).
La ricerca, resa possibile anche grazie al sostegno di Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, rappresenta un ulteriore passo in avanti nel trattamento delle leucemie attraverso le cellule CARCIK (Chimeric Antigen Receptor Cytokine Induced Killer). Questo approccio terapeutico rappresenta un metodo terapeutico avanzato per trattare alcune tra le forme più aggressive di leucemia. I linfociti T, cellule del sistema immunitario, sono prelevati da un donatore compatibile con il paziente e modificati geneticamente in laboratorio affinché possano esprimere sulla loro superficie recettori artificiali (detti chimerici in quanto ibridi e non presenti in natura), proteine che funzionano come radar capaci di riconoscere, come elementi estranei e pericolosi, particolari bersagli sulle cellule tumorali (gli antigeni). Ciò permette alle cellule CAR di aggredire e uccidere le cellule malate, favorendo la secrezione di citochine, molecole essenziali per la risposta immunitaria.
“Questo studio – afferma Andrea Biondi, direttore scientifico della Fondazione Tettamanti – è il risultato di un percorso di ricerca accademico che in soli dieci anni ha permesso l’ideazione, lo sviluppo pre-clinico e la sperimentazione con successo sui pazienti di un nuovo approccio terapeutico per forme di leucemia molto aggressive negli adulti e nei bambini. La fondamentale collaborazione con enti autorevoli ed esperti in questo campo, come l’Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo, ha consentito di raccogliere evidenze scientifiche significative a sostegno dell’efficacia e della tollerabilità delle CARCIK. Oggi la piattaforma tecnologica della Fondazione Tettamanti a Monza, tra le poche in Europa per la produzione di queste cellule geneticamente modificate, rappresenta una risorsa importante su cui puntare per l’innovazione in medicina a beneficio dei pazienti che non trovano risposta terapeutica nei trattamenti oggi disponibili. A conferma di ciò, le CARCIK sviluppate a Monza hanno ottenuto l’autorizzazione dall’Agenzia Italiana del Farmaco per la sperimentazione anche sui linfomi non Hodgkin di tipo B refrattari ai trattamenti e non candidabili a terapie con cellule CAR-T attualmente disponibili”.
“Nel corso degli ultimi anni, i risultati terapeutici nella leucemia acuta linfoblastica – afferma Alessandro Rambaldi, direttore del Dipartimento di oncologia ed ematologia dell’ASST Papa Giovanni XXIII di Bergamo e professore Ordinario di Ematologia all’Università Statale di Milano – hanno registrato progressi formidabili, che fortunatamente non si sono limitati ai pazienti pediatrici, ma si sono documentati anche in quelli di età superiore a 18 anni. Tuttavia, una quota ancora significativa di pazienti ha necessità di un trapianto di cellule staminali allogeniche dopo il quale, si deve ancora registrare una recidiva di malattia nel 20-40% dei casi. Questi sono i pazienti per i quali gli studi con cellule CARCIK allogeniche sono stati disegnati e condotti nel corso di questi anni e va sottolineato che prima del trattamento con cellule CARCIK tutti i pazienti erano ricaduti dopo uno o due trapianti allogenici (nel 25%). La terapia con cellule CARCIK ha ottenuto una remissione completa ematologica di malattia nell’83% dei pazienti e tra questi la risposta era molecolare nell’89%”.
“Con un periodo di osservazione mediano di 2,2 anni la percentuale di sopravvivenza a 1 anno è stata del 57%”, dice Rambaldi. “Nei 17 pazienti che prima della terapia sperimentale avevano ricevuto un solo trapianto allogenico e avevano ridotto la quota di malattia leucemica midollare sotto al 5%, la mediana di sopravvivenza non è stata ancora raggiunta e a tre anni è pari al 58%”, aggiunge. Con oltre 400 nuove diagnosi ogni anno, la leucemia linfoblastica acuta è il tumore più frequente in età pediatrica (fino a 14 anni) e può essere di tipo B o T a seconda della tipologia di linfociti (cellule del sangue impegnate nella risposta immunitaria) da cui ha origine. La leucemia linfoblastica acuta di tipo B, al centro dello studio condotto da Fondazione Tettamanti e Ospedale Papa Giovanni XXIII, rappresenta il circa l’80% delle nuove diagnosi.
A differenza delle CAR-T commerciali, che si ricavano dal paziente, le CARCIK sono prodotte a partire dal sangue di un donatore sano, grazie a un processo dieci volte meno costoso, più semplice e meno invasivo che non richiede l’utilizzo di vettori virali (i virus inattivati, utilizzati nelle CAR-T per modificare il DNA dei linfociti e renderli cellule-farmaco contro il tumore). La modifica genetica nelle CARCIK avviene, infatti, attraverso le sequenze di DNA dette “trasposoni”. I ricercatori hanno utilizzato le CARCIK per trattare 36 pazienti (32 adulti, 4 bambini) con leucemia linfoblastica acuta di tipo B con ricaduta di malattia dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche da donatore. La tollerabilità del trattamento è stata molto elevata e non si è verificata la malattia del trapianto contro l’ospite (Graft versus Host Disease, GvHD), uno dei fattori di rischio dei trapianti di cellule ematopoietiche.
Sono stati raccolti dati positivi in termini di efficacia, considerato il fatto che la forma di leucemia linfoblastica acuta di tipo B che ha colpito i pazienti del campione si è dimostrata resistente a tutte le terapie disponibili: una remissione di malattia si è registrata nell’83% dei casi, con una sopravvivenza generale del 57% a un anno dal trattamento (del 32% libera da malattia). E’ stato inoltre osservato che le cellule CARCIK si sono espanse rapidamente dopo l’infusione e sono rimaste rintracciabili nell’organismo per oltre 2 anni. Tutti i 36 pazienti sottoposti a questa terapia sperimentale sono stati trattati all’interno di tre protocolli scientifici autorizzati dall’Agenzia Italiana del Farmaco: 15 sono stati reclutati in uno studio di fase 1/2, 6 in un programma “compassionevole” e 15 in uno studio di fase 2. Il periodo medio di osservazione è stato superiore ai 2 anni. La ricerca si inserisce nel lavoro che la Fondazione Tettamanti sta portando avanti per la sperimentazione clinica delle CARCIK nella leucemia linfoblastica acuta di tipo B e per i linfomi non Hodgkin di tipo B. Sono in corso studi su sistemi cellulari in vitro e in modelli animali in vivo per lo sviluppo di terapie per la leucemia mieloide acuta.
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