Con il dottor Tartaglia (Bambino Gesù) parliamo della scoperta fatta grazie al gene MAPK1. Era l’ultimo a non essere associato a una malattia genetica. Due dei sette bambini colpiti nel mondo sono italiani
Una nuova e molto rara sindrome del neuro-sviluppo, che conta per ora solo sette malati pediatrici nel mondo, è stata scoperta dal team dell’Ospedale pediatrico Bambino Gesù di Roma, con l’Iss e altri centri europei e statunitensi. Fa parte della famiglia delle RASopatie, un gruppo di malattie rare dello sviluppo di origine genetica, e coinvolge le mutazioni del gene MAPK1. Sanità Informazione ha raggiunto il dottor Marco Tartaglia, responsabile dell’Area di Ricerca “Genetica e Malattie rare” della struttura ospedaliera romana.
Da cinque anni, spiega, il Bambino Gesù ha attivo il programma di ricerca “Vite coraggiose”, dedicato ai pazienti orfani di diagnosi. Tale progetto si propone di «dare un nome a malattie senza nome» mediante l’utilizzo di tecnologie di sequenziamento di ultima generazione, incluso lo studio del genoma. Il programma si basa su una stretta interazione tra clinici e ricercatori, che permette di portare rapidamente ai pazienti le risposte fornite dalle nuove scoperte scientifiche e tecnologiche. Dal 2016 è disponibile presso l’ospedale romano anche un ambulatorio dedicato ai pazienti orfani di diagnosi e alle loro famiglie che opera anche a distanza mediante sistemi di telemedicina.
«Uno dei pazienti – racconta il dottor Tartaglia – era un bambino che si supponeva avesse la sindrome di Noonan, anche se le analisi molecolari non avevano portato a una conferma della malattia». Tra le RASopatie, la sindrome di Noonan è una delle più comuni. Associata spesso a bassa statura, facies distintiva, malformazioni cardiache e deficit cognitivo di entità variabile. Tuttavia, non era stato possibile identificare nel piccolo paziente la causa del suo quadro clinico mediante le analisi genetiche, che vengono eseguite di routine in questi pazienti. Per questo motivo è stato arruolato nel programma dei “pazienti senza diagnosi”. All’interno del programma: «Abbiamo effettuato il sequenziamento dell’esoma, cioè dell’intera porzione codificante del genoma, attraverso l’uso delle tecnologie e delle analisi bioinformatiche disponibili nei nostri laboratori. Questa analisi ha permesso di identificare una mutazione de novo, cioè assente nei genitori, nel gene MAPK1».
Negli Stati Uniti, 20 anni fa, è stato proprio il dottor Tartaglia a individuare il primo gene, PTPN11, responsabile, quando mutato, della Sindrome di Noonan. «Da allora – spiega – sono stati identificati altri 10 geni che causano questa malattia. Questi geni codificano proteine che appartengono alla cascata RAS-MAPK, una via di segnalazione intracellulare molto importante nel far rispondere le cellule in maniera corretta agli stimoli esterni, quali ormoni e fattori di crescita».
Queste proteine funzionano tramite «una “cascata” di segnalazioni all’interno della cellula, che trasferisce informazioni acquisite da fattori di crescita e ormoni all’interno della cellula, comportando l’attivazione e disattivazione di specifici processi cellulari, quali la divisione cellulare, la migrazione, la sopravvivenza o il metabolismo». Tutti i geni implicati nelle RASopatie hanno in comune l’alterazione di questo “sistema” di segnalazione. «La proteina MAPK1 funziona come effettore nella cascata ed era l’ultima proteina di questa via di segnalazione a non essere stata ancora associata a una malattia genetica», quindi un candidato eccellente secondo l’esperto.
L’attività di networking e la collaborazione con altri centri italiani e internazionali hanno fatto il resto. «Sono stati individuati altri pazienti che condividevano mutazioni in questo stesso gene – prosegue Tartaglia – e nel laboratorio sono stati condotti studi funzionali che hanno permesso di dimostrare il ruolo patogenico di queste mutazioni».
Questa nuova malattia presenta le caratteristiche tipiche di una RASopatia e aspetti più specifici. «Tutti i pazienti hanno un ritardo nello sviluppo – fa presente il dottore – deficit cognitivo e anomalie comportamentali. In maniera più variabile possono presentare bassa statura, malformazioni cardiache e altre caratteristiche tipiche della sindrome di Noonan, incluso un aspetto peculiare del volto».
Molte RASopatie sono causate da mutazioni che colpiscono geni che sono mutati anche nel cancro. Non necessariamente però questi bambini hanno predisposizione ai tumori. «Nessuno dei sette bambini con mutazioni nel gene MAPK1 ha manifestato problematiche oncologiche. Apparentemente sembrerebbe quindi che, anche in questo caso, le mutazioni del gene che causano la sindrome identificata sono diverse dalle mutazioni che si rilevano nei tessuti tumorali. Questo potrebbe essere in linea con le nostre osservazioni, che dimostrerebbero come le mutazioni identificate nei pazienti sembrano essere meno attivanti rispetto a quelle nei geni della stessa cascata correlate ad aumentata predisposizione tumorale in età pediatrica», chiarifica l’esperto.
In Italia sono due i bambini che ora hanno trovato una diagnosi per la loro malattia. Entrambi dal Nord Italia – il primo arruolato nel programma “Vite coraggiose” del Bambino Gesù e il secondo individuato e sequenziato da un altro centro, poi contattato e inserito nello studio. «Con i genitori non ho avuto contatti – spiega il dottore – ma ho comunicato la scoperta alle associazioni dei famigliari di malati affetti da sindrome di Noonan e altre RASopatie. La presenza di un network di pazienti in stretta interazione con i medici e i ricercatori è essenziale per consentire alle famiglie di bambini con malattie rare di accedere a una informazione corretta, oltre che di avere la possibilità di trovare sostegno e aiutarsi tra loro».
Per una terapia destinata a questi sette bambini bisognerà fare ulteriori ricerche. Con un numero così esiguo di pazienti è difficile individuare la variabilità delle caratteristiche cliniche. «Anche tra loro sette ci sono differenze – spiega Tartaglia –. Ciò dimostra che le diverse mutazioni agiscono in maniera diversa sulla funzione della proteina. Alcune sono più forti e altre meno». Ora ci si concentrerà sul loro impatto e poi si potrà pensare a individuare un farmaco che possa contenere l’iperattivazione della cascata mediata dalle mutazioni.
C’è però una buona speranza, conclude l’esperto. Proprio perché le RASopatie hanno una base comune ed esistono farmaci già sviluppati e in fase di studio che – dopo una verifica in vitro e sugli animali – potrebbero essere riusati su tutte le malattie che riconoscono questa base comune. Sia note che nuove, come quella appena scoperta.
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