Ematologia, da AIFA semaforo verde per le terapie CAR T ide-cel e liso-cel

L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha approvato la rimborsabilità della prima e unica terapia cellulare con CAR T, idecabtagene vicleucel (ide-cel), nel trattamento del mieloma multiplo, un tumore del sangue che ha origine nel midollo osseo. L’indicazione riguarda i pazienti adulti con malattia recidivante e refrattaria che abbiano già ricevuto almeno tre precedenti terapie, inclusi un agente immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38 e che abbiano dimostrato progressione di malattia durante l’ultimo trattamento.

Come emerge dai risultati dello studio KarMMa, pubblicati dal New England Journal of Medicine, il tasso di risposta globale con ide-cel è stato del 73% e il 33% dei pazienti ha raggiunto la risposta completa. La durata mediana della risposta è stata di 10,7 mesi e, per i pazienti in risposta completa, di 19 mesi.

AIFA, inoltre, ha approvato la rimborsabilità della CAR T lisocabtagene maraleucel (liso-cel) nei pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCL) e linfoma follicolare di grado 3B (FL3B) in recidiva o refrattari al trattamento dopo due o più linee di terapia sistemica.

Nello studio TRANSCEND NHL 001, pubblicato da The Lancet, liso-cel ha indotto una risposta obiettiva superiore al 50% nel 73% dei pazienti con un 53% di remissioni complete. La durata mediana della risposta nei pazienti che hanno raggiunto la risposta completa è stata di 26,1 mesi. Inoltre liso-cel ha dimostrato un profilo di tossicità estremamente favorevole.

Il mieloma multiplo
Ogni anno, in Italia, sono stimati circa 5.800 nuovi casi di mieloma multiplo. “È una malattia tipica dell’anziano, l’età media alla diagnosi, infatti, è pari a circa 70 anni – afferma Michele Cavo, Direttore dell’Istituto di Ematologia ‘L. A. Seràgnoli’, IRCCS S. Orsola-Malpighi, Università degli Studi di Bologna e Professore Ordinario di Ematologia presso la stessa Università – In circa un terzo dei casi la patologia può esordire senza sintomi, mentre nei restanti due terzi i dolori ossei associati alla patologia scheletrica sono i sintomi più comuni. La malattia tende a recidivare frequentemente; la durata della risposta alla terapia e l’aspettativa di vita tendono a ridursi ad ogni successiva linea di trattamento. In particolare, per i pazienti che hanno effettuato tre precedenti linee di terapia comprensive di un inibitore del proteasoma, un immunomodulatore, ed un anticorpo monoclonale anti-CD38 la mediana di sopravvivenza è stata storicamente pari a 6-11 mesi. Ide-cel, la prima e unica CAR T rimborsata in Italia per il mieloma multiplo, è una terapia a base di cellule T autologhe geneticamente modificate per esprimere un recettore chimerico (CAR) che riconosce in maniera mirata l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), espresso sulla superficie di plasmacellule normali e maligne. Ide-cel ha ottenuto la rimborsabilità sulla base dei risultati dello studio KarMMa, che ha arruolato 128 pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario che avevano ricevuto almeno tre precedenti linee di terapia. I risultati ottenuti in pazienti che avevano esaurito ogni alternativa terapeutica sono davvero significativi”.

“Il trattamento con ide-cel – continua Michele Cavo – ha dimostrato risposte veloci, profonde e durature, anche in pazienti pesantemente pretrattati e con caratteristiche di malattia ad alto rischio. I dati aggiornati a 24,8 mesi dello studio KarMMa hanno evidenziato una sopravvivenza globale mediana pari a 24,8 mesi, un valore di almeno 3 volte superiore rispetto ai risultati finora ottenuti con i trattamenti standard”.

I linfomi
Anche nei linfomi non Hodgkin (NHL), che ogni anno colpiscono oltre 14.000 persone in Italia, le terapie cellulari cambiano la pratica clinica. In particolare, i passi avanti riguardano il linfoma diffuso a grandi cellule B, una forma aggressiva caratterizzata dalla rapida crescita dei linfociti B, ma anche il linfoma primitivo del mediastino e i linfomi follicolari di grado 3B. I linfomi a grandi cellule B rappresentano un terzo dei casi di linfoma non Hodgkin e sono la variante con maggiore incidenza.

“I sintomi più frequenti alla diagnosi sono sia l’ingrossamento dei linfonodi in sedi superficiali o profonde, ma anche viscerali determinando spesso una grave compromissione della funzionalità d’organo – spiega Armando Santoro, Direttore del Cancer Center e Responsabile dell’Unità Operativa di Oncologia medica ed Ematologia all’IRCCS Humanitas Research Hospital di Rozzano, Milano – La malattia è molto aggressiva, ma si hanno oggi buone possibilità di cura con guarigione in oltre il 50% dei casi con i nuovi trattamenti di prima linea”.

“Purtroppo – sottolinea Santoro – per i pazienti che recidivano o che non ottengono una risposta alle terapie iniziali, le opzioni di cura finora sono state limitate. Liso-cel è una terapia cellulare CAR T anti CD19, una nuova opzione nel linfoma a grandi cellule B recidivante o refrattario dopo almeno due precedenti terapie, che offre un trattamento potenzialmente curativo a pazienti con prognosi fortemente negativa. Lo studio TRANSCEND NHL 001 ha incluso 270 pazienti trattati con liso-cel. Tre su quattro hanno ottenuto una risposta, un risultato davvero importante. Circa il 50%, inoltre, ha raggiunto una risposta completa. Si tratta di un risultato molto importante, anche perché questa cura è caratterizzata da un’elevata tollerabilità, con un impatto positivo sulla qualità di vita”.

Lo studio TRANSCEND NHL 001 ha incluso anche pazienti con linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B, un raro sottotipo di linfoma non Hodgkin che si presenta sempre più spesso negli adolescenti e nei giovani adulti, e pazienti con linfoma follicolare di grado 3B, una forma aggressiva di linfomi non Hodgkin.

Il ruolo di AIL
“AIL da 55 anni è al fianco dei pazienti ematologici, supportando la Ricerca Scientifica per migliorare la loro qualità e aspettativa di vita, affiancandoli in tutte le fasi della malattia, dalla diagnosi al tempo di cura, spesso lungo e faticoso. Per questo, l’approvazione della rimborsabilità da parte di AIFA delle prime terapie CAR-T nel mieloma multiplo e nel linfoma diffuso a grandi cellule B ci rende fiduciosi – spiega Giuseppe Toro, Presidente Nazionale AIL (Associazione Italiana contro Leucemie, linfomi e mieloma) – Le CAR-T sono il risultato di anni di ricerca scientifica e dello straordinario lavoro svolto nei laboratori e nella pratica clinica e costituiscono oggi la punta di diamante dell’immunoterapia. AIL nasce assieme ai primi reparti di Ematologia, con lo scopo di finanziare la ricerca scientifica e lo sviluppo di centri specializzati su tutto il territorio nazionale. Nel tempo l’Associazione è riuscita a creare una solida rete di sostegno e assistenza, diventando un punto di riferimento per l’Ematologia e per i pazienti. Uno degli obiettivi di AIL è sensibilizzare e informare l’opinione pubblica, aggiornare i pazienti e i caregiver sulle più recenti terapie disponibili e diffondere una maggiore conoscenza delle patologie; e quindi, anche sulle CAR-T, continueremo a informare e ad accompagnare i pazienti, affinché nessuno si senta mai solo nell’affrontare la malattia e i percorsi di cura”.

Lo scenario terapeutico in ematologia
“Stiamo continuando a trasformare lo scenario terapeutico in ematologia, sviluppando farmaci che offrano un cambio di paradigma – conclude Cosimo Paga, Executive Country Medical Director, Bristol Myers Squibb – Siamo stati pionieri nelle terapie cellulari e siamo impegnati in quella che possiamo definire ‘l’immunoterapia personalizzata’, in cui si utilizzano le cellule del singolo paziente, in particolare i linfociti, per contrastare lo sviluppo e la diffusione del tumore. Bristol Myers Squibb è l’unica azienda con due terapie cellulari approvate, nel mieloma multiplo e nel linfoma a grandi cellule B, dimostrando importanti investimenti in ricerca e sviluppo nel settore e un forte posizionamento al centro dell’ecosistema dell’innovazione. Abbiamo potenziato la nostra capacità produttiva con la costruzione del nostro quinto centro di produzione di terapie cellulari all’avanguardia nonché il primo in Europa, a Leiden nei Paesi Bassi. Inoltre, recentemente, abbiamo stipulato un accordo globale con Cellares, per migliorare l’efficienza e ridurre i tempi di produzione delle terapie CAR T. L’accordo con Cellares è il passo più recente a sostegno della nostra strategia globale per sbloccare il pieno potenziale delle CAR T e fornire trattamenti trasformativi al maggior numero di pazienti, il più rapidamente possibile. La collaborazione rafforza le nostre attuali capacità di produzione interna, fornendoci l’accesso alla prima piattaforma di produzione di terapie cellulari end-to-end completamente automatizzata”.