Leucemia Mieloide Cronica di nuova diagnosi, con asciminib efficacia maggiore

Al congresso della American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2024, che si conclude oggi a Chicago, sono stati  presentati i risultati positivi del trial di Fase III ASC4FIRST, incentrato su asciminib nella Leucemia Mieloide Cronica.

Asciminib – primo STAMP inibitore (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket) per la Leucemia Mieloide Cronica – ha dimostrato tassi di risposta molecolare maggiore (MMR) superiori alla settimana 48 rispetto ai TKIs standard-of-care selezionati dallo sperimentatore, quali imatinib, nilotinib, dasatinib e bosutinib, e rispetto al solo imatinib nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica Philadelphia positiva di nuova diagnosi (Ph+ LMC-CP) .

Asciminib ha inoltre mostrato un miglioramento numerico della risposta molecolare maggiore alla settimana 48 rispetto ai 2G-TKIs (nilotinib, dasatinib e bosutinib). Il farmaco ha dimostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole, con un minor numero di eventi avversi di interruzioni del trattamento rispetto sia ad imatinib che ai 2G-TKIs.

Questi dati saranno inoltre presentati come relazione plenaria al Congresso 2024 della European Hematology Association (EHA), che si svolgerà dal 13 al 16 giugno a Madrid.

“Asciminib è il primo trattamento per la leucemia mieloide cronica (LMC) a dimostrare un’efficacia significativamente superiore rispetto agli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) standard selezionati dagli sperimentatori” , afferma Tim Hughes, del South Australian Health & Medical Research Institute (SAHMRI). “Quando si combina una risposta superiore con l’eccellente profilo di sicurezza e tollerabilità di asciminib, abbiamo una potenziale opzione di prima linea molto promettente per i pazienti di nuova diagnosi, per supportarli nel raggiungimento dei loro obiettivi terapeutici.”

Quasi il 20% in più dei pazienti trattati con asciminib ha raggiunto la risposta molecolare maggiore alla settimana 48 rispetto ai TKIs SoC selezionati dallo sperimentatore e quasi il 30% in più rispetto al solo imatinib. I pazienti trattati con asciminib hanno anche raggiunto tassi più profondi di risposte molecolari (MR4 e MR4.5) rispetto ai TKIs SoC selezionati dallo sperimentatore e al solo imatinib.

Nei pazienti di nuova diagnosi, il profilo di sicurezza è risultato coerente con gli studi registrativi precedenti con un minor numero di eventi avversi e interruzioni del trattamento rispetto ai TKIs standard.

Il trial è ancora in corso, con la prossima analisi programmata alla settimana 96 per valutare il principale endpoint secondario (risposta molecolare maggiore alla settimana 96) e ulteriori endpoint secondari.

“I pazienti affetti da LMC necessitano di opzioni terapeutiche efficaci e ben tollerate che permettano di raggiungere risultati significativi nella gestione della patologia a lungo termine”. commenta Shreeram Aradhye, Presidente dello Sviluppo e Chief Medical Officer di Novartis,“I dati convincenti dello studio ASC4FIRST evidenziano il potenziale di asciminib di ottenere risultati migliori rispetto agli standard di cura nei pazienti adulti di nuova diagnosi, mantenendo al contempo un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole. Questi risultati rafforzano asciminib come trattamento comprovato per la LMC-CP Ph+, continuando a costruire sulla nostra eredità di 20 anni di innovazione nella LMC.”

In Europa si stimano circa 7.000-9000 casi da Leucemia Mieloide Cronica all’anno, di cui circa 600-800 nuovi casi in Italia; a oggi  circa 9000 pazienti italiani sono affetti da questo tumore raro del sangue, che ha un forte impatto sulla qualità della vita.

“La Leucemia Mieloide Cronica (LMC) è un tumore raro del sangue, causato dalla proliferazione incontrollata di cellule staminali del midollo osseo. Un’alterazione cromosomica comporta la creazione di una proteina anomala, responsabile del processo leucemogeno e dell’elevato numero di globuli bianchi, caratteristica principale della malattia. Tale proteina anomala fornisce la possibilità di un bersaglio terapeutico, e diversi farmaci con funzione inibitoria sono a disposizione. Malgrado i notevoli risultati raggiunti, molti pazienti di nuova diagnosi non riescono però a raggiungere una risposta adeguata ad un anno e molti interrompono o cambiano il trattamento a causa di effetti collaterali,” osserva Massimo Breccia, Professore Associato all’Università Sapienza di Roma, Ematologia Policlinico Umberto I, “Per colmare questi obiettivi non raggiunti è necessario quindi avere a disposizione una terapia selettiva ed efficace ma che allo stesso tempo sia tollerata a lungo termine. L’introduzione potenziale di asciminib per i pazienti di nuova diagnosi potrebbe rappresentare una nuova speranza per il futuro del trattamento della LMC”.

Ad asciminib è stata concessa la designazione di Breakthrough Therapy dalla FDA.

Informazioni sul Trial Clinico di Fase III ASC4FIRST

ASC4FIRST (NCT04971226) è uno studio di Fase III, multicentrico, in aperto, randomizzato di asciminib orale 80 mg QD rispetto ai TKI di prima o seconda generazione selezionati dallo sperimentatore (imatinib, nilotinib, dasatinib o bosutinib) in 405 pazienti adulti con LMC-CP Ph+ di nuova diagnosi.

I due endpoint primari dello studio sono confrontare l’efficacia di asciminib rispetto ai TKIs SoC selezionati dallo sperimentatore (TKIs di prima e seconda generazione) e confrontare l’efficacia di asciminib rispetto ai pazienti trattati solo con imatinib come TKI selezionato pre-randomizzazione, basato sulla proporzione di pazienti che raggiungono la MMR alla settimana 48.

Lo studio è ancora in corso per la valutazione di endpoint secondari quale la proporzione di pazienti che raggiungono la MMR alla settimana 96 e un endpoint di sicurezza sul tempo di discontinuazione del trattamento a causa di AEs (TTDAE) entro la settimana 96.

Lo studio valuta anche ulteriori endpoint secondari di sicurezza ed efficacia, tra cui MMR, MR4, MR4.5, risposta ematologica completa (CHR) e risposta citogenetica completa (CCyR) alla settimana 48 e a tutti i timepoint programmati; durata e tempo per per il raggiungimento della prima MMR, MR4 e MR4.5; tempo al fallimento del trattamento; sopravvivenza libera da eventi, sopravvivenza senza fallimenti, sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale.

 Come funziona asciminib
Asciminib è il primo STAMP inibitore (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket) per la LMC, che grazie al suo particolare meccanismo di azione, è in grado di legarsi in maniera altamente specifica e selettiva al sito miristoilico sul dominio chinasico di BCR-ABL1 arrestando la progressione delle cellule tumorali in maniera altamente efficace e tollerabile.

Asciminib è approvato in più di 70 paesi, inclusi gli Stati Uniti e l’UE, per il trattamento di pazienti adulti con LMC-CP Ph+ che sono stati precedentemente trattati con due o più TKI. In alcuni paesi, inclusi gli Stati Uniti, asciminib è anche approvato per i pazienti con LMC-CP Ph+ con la mutazione T315I.

Asciminib è un’importante opzione terapeutica per i pazienti che sviluppano resistenza e/o intolleranza ad almeno due precedenti TKI ed è in fase di studio in diverse linee di trattamento per la LMC-CP Ph+, sia come monoterapia che in combinazione.