Il New England Journal of Medicine (NEJM) ha pubblicato i risultati dello studio di fase III HERCULES, dai cui emerge come tolebrutinib abbia ritardato la progressione della disabilità nelle persone con sclerosi multipla secondaria progressiva non recidivante (nrSPMS), per le quali attualmente non esistono opzioni terapeutiche approvate.
Questi risultati supportano ulteriormente la differenziazione del meccanismo d’azione di tolebrutinib, farmaco orale capace di penetrare nel sistema nervoso centrale attraverso la barriera ematoencefalica, agendo sulla progressione di disabilità indipendentemente dall’attività di ricaduta.
I risultati dello studio HERCULES sono stati presentati per la prima volta il 20 settembre 2024 al congresso dell’European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) di Copenaghen e sono state presentate ulteriori analisi in occasione della sessione Plenaria sugli studi clinici al Congresso 2025 dell’American Academy of Neurology (AAN), che si è appena concluso a San Diego (USA).
“Tolebrutinib rappresenta una nuova classe terapeutica per il trattamento della sclerosi multipla – afferma Robert Fox, Vice Chair of Research presso il Cleveland Clinic’s Neurological Institute, Cleveland, Ohio, e responsabile del Comitato direttivo mondiale dello studio HERCULES – In questo ampio studio di fase 3, tolebrutinib è risultato in grado di rallentare la progressione della disabilità in una forma di sclerosi multipla per la quale non esistono terapie approvate: la SM secondaria progressiva non recidivante. I risultati di questo studio segnano un nuovo capitolo nella sclerosi multipla, perché abbiamo finalmente trovato un potenziale modo per trattare le forme secondarie progressive non recidivanti”.
“Agendo sui meccanismi di progressione della disabilità al di là della barriera ematoencefalica – sottolinea Erik Wallström, Global Head of Neurology Development Sanofi- tolebrutinib ha il potenziale per essere un’opzione terapeutica che cambia la gestione della patologia per le persone affette da sclerosi multipla. I dati pubblicati sul NEJM sostengono il nostro più ampio impegno nei confronti della comunità dei pazienti con sclerosi multipla, trasformando il paradigma di trattamento per sconfiggere la disabilità lungo tutto il continuum di malattia”.
Le evidenze degli studi HERCULES, GEMINI 1 e 2
I dati dello studio HERCULES hanno dimostrato che tolebrutinib ha ritardato il tempo di insorgenza della progressione della disabilità confermata (CDP) a 6 mesi del 31% rispetto al placebo (hazard ratio [HR] 0,69; intervallo di confidenza [CI] al 95% 0,55-0,88; p=0,003).
Anche i risultati degli altri studi di fase III, GEMINI 1 e 2 – che hanno valutato tolebrutinib in persone con sclerosi multipla recidivante (SMR) – sono stati pubblicati da NEJM e sono stati presentati all’American Academy of Neurology 2025.
I risultati di GEMINI 1 e 2 non hanno mostrato una superiorità sull’endpoint primario di riduzione del tasso annualizzato di ricadute (ARR) rispetto a teriflunomide. L’ARR durante il periodo di studio è stato di 0,13 nel gruppo tolebrutinib e di 0,12 nel gruppo teriflunomide in GEMINI 1 (rate ratio aggiustato, 1,06; 95% CI 0,81-1,39; p=0,67) ed è stato di 0,11 in entrambi i gruppi in GEMINI 2 (rate ratio aggiustato, 1,00; 95% CI 0,75-1,32; p=0,98).
Un’analisi in pool per un endpoint secondario chiave, non controllata per la molteplicità, ha mostrato che tolebrutinib ha ritardato il tempo di insorgenza del peggioramento della disabilità confermata a 6 mesi del 29% rispetto a teriflunomide (HR 0,71; 95% CI 0,53-0,95).
Meccanismo di azione di tolebrutinib
Tolebrutinib è un inibitore, in fase sperimentale, della tirosin-chinasi di Bruton (BTK), orale e bioattivo, specificamente progettato per agire sulla neuroinfiammazione smoldering, un fattore chiave della progressione di disabilità nella Sclerosi Multipla. A differenza delle terapie attualmente approvate per questa patologia, che agiscono principalmente sull’infiammazione periferica, tolebrutinib attraversa la barriera ematoencefalica per raggiungere concentrazioni terapeutiche nel liquido cerebrospinale, consentendo di modulare i linfociti B e la microglia associati alla malattia all’interno del Sistema Nervoso Centrale. Si ritiene che questo meccanismo sia in grado di agire direttamente sui fenomeni biologici alla base della Sclerosi Multipla progressiva, colpendo i processi infiammatori che contribuiscono alla neurodegenerazione e all’accumulo di disabilità.
Tollerabilità e sicurezza
Tolebrutinib è stato generalmente ben tollerato in tutti i bracci degli studi per tutti i partecipanti. Nello studio HERCULES sono stati osservati aumenti degli enzimi epatici (>3xULN) nel 4,0% dei partecipanti che hanno ricevuto tolebrutinib rispetto all’1,6% del gruppo placebo.
In una piccola percentuale (0,5%) di partecipanti nel gruppo tolebrutinib si sono verificati picchi di aumento della ALT >20xULN, tutti nei primi 90 giorni di trattamento. Tutti i casi di innalzamento degli enzimi epatici, tranne uno, si sono risolti senza ulteriori interventi medici. Prima dell’implementazione di un monitoraggio più frequente degli enzimi epatici a seguito del l’inizio del trattamento, un partecipante nel braccio tolebrutinib ha ricevuto un trapianto di fegato ed è morto a causa di complicazioni post-operatorie.
L’implementazione di un monitoraggio epatico più frequente può contribuire a ridurre le conseguenze epatiche gravi. Gli altri decessi nello studio sono stati valutati dagli sperimentatori come non correlati al trattamento; i decessi sono stati pari allo 0,3% tra i bracci placebo e tolebrutinib.
In un’analisi dei dati di sicurezza in pool di GEMINI 1 e 2, gli eventi avversi osservati tra i bracci tolebrutinib e teriflunomide sono stati generalmente equilibrati. Sono stati osservati innalzamenti degli enzimi epatici (>3xULN) nel 5,6% dei partecipanti che hanno ricevuto tolebrutinib rispetto al 6,3% nei bracci con teriflunomide.
Una piccola percentuale (0,5%) di partecipanti al gruppo tolebrutinib ha registrato aumenti di picco della ALT >20xULN, tutti verificatisi nei primi 90 giorni di trattamento. I decessi sono stati bilanciati tra i bracci teriflunomide e tolebrutinib, rispettivamente allo 0,2% e allo 0,1%, e sono stati valutati dagli sperimentatori come non correlati al trattamento.
Iter regolatorio
La sicurezza e l’efficacia di tolebrutinib non sono ancora state pienamente valutate da alcuna autorità regolatoria. La sottomissione regolatoria per tolebrutinib nel trattamento della nrSPMS e per rallentare l’accumulo di disabilità indipendentemente dall’attività di ricaduta nei pazienti adulti è in fase di priority review da parte della Food and Drug Administration degli Stati Uniti, con una data prevista per la decisione entro il 28 settembre 2025. Anche nell’Unione Europea è in corso la revisione della richiesta di autorizzazione.
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