Proprio come il nostro corpo e la nostra mente sotto stress sono meno performanti, anche le proteine presenti nel nostro organismo se si stressano perdono le proprie capacità e le cellule riducono le loro funzionalità. In uno studio pubblicato sulla rivista ‘Science Advances’, il team di ricerca dell’Università degli studi di Modena e Reggio Emilia ha esaminato in particolare le conseguenze che lo stress ha sulla proteina TDP-43, un marcatore della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), dell’Alzheimer, della Demenza Frontotemporale (FTDL). Inoltre, quando questa proteina si accumula, formando degli aggregati, è associata alla morte neuronale. Un’aggregazione dalla quale un corpo sano è in grado di proteggersi attraverso un meccanismo ad hoc, chiamato SUMOilazione. Il team di ricerca in questione, guidato dalla professoressa Serena Carra ha scoperto in che modo si attiva questo meccanismo, ponendo così le basi per studiare, in un futuro prossimo, nuovi bersagli terapeutici.
La proteina TDP-43 lega numerosi RNA e ne regola la funzionalità. D’altro canto, l’RNA stabilizza la proteina TDP-43 e ne previene l’aggregazione, che ne causa la perdita di funzionalità. Tuttavia, in condizioni di stress TDP-43 può non legare in modo efficiente l’RNA e diventa vulnerabile, così la cellula attiva un meccanismo protettivo: la SUMOilazione, ossia la cellula attacca sulla proteina TDP-43 delle etichette SUMO (in particolare SUMO2/3). C’è uno specifico enzima che svolge questa funzione, identificato dal gruppo di ricerca della prof.ssa Carra: si chiama PIAS4 ed è come un guardiano che salvaguarda le molecole indifese di TDP-43 ed attraverso la SUMOilazione ne mantiene la solubilità in condizioni di pericolo. Nei soggetti affetti dalle forme sporadiche e familiari di SLA e dalla Demenza Frontotemporale, il guardiano PIAS4 non riesce a proteggere le molecole di TDP-43 in pericolo e questo meccanismo protettivo diventa difettoso. Studi futuri investigheranno se questo meccanismo è alterato anche nel 50% dei malati di Alzheimer che presentano aggregati di TDP-43.
“Le principali funzioni di TDP-43, la sua presenza in aggregati nelle cellule dei pazienti affetti da SLA e Demenza Frontotemporale, così come gli effetti nefasti della sua aggregazione sono noti da circa 20 anni – spiega la professoressa Carra -. Nessuno, però, aveva compreso appieno l’importanza del meccanismo della SUMOilazione e del suo ruolo protettivo per la proteina TDP-43. Nel 2019, abbiamo intuito che questo meccanismo era stato incautamente trascurato e abbiamo aperto una nuova linea di ricerca. Oggi abbiamo dimostrato che la SUMOilazione mantiene stabile la proteina TDP-43 e riesce a prevenirne l’aggregazione in condizioni di stress, mantenendone le funzionalità necessarie alla vita cellulare. Questo meccanismo protettivo non riguarda tutte le molecole di TDP-43, ma solo quelle che, a causa dello stress, si trovano in una situazione di pericolo e che non legano in modo efficiente l’RNA, il suo “compagno di vita”. Futuri studi dovranno stabilire se nuovi approcci farmacologici volti a potenziare l’attività del guardiano di TDP-43, PIAS4, e di questo meccanismo di protezione, la SUMOilazione, potranno contrastare l’aggregazione di TDP-43 nei pazienti affetti da SLA e Demenza Frontotemporale”.
Serena Carra ha potuto condurre le ricerche sui meccanismi molecolari coinvolti nella Sclerosi Laterale Amiotrofica e Demenza Frontotemporale grazie al contributo di tre realtà impegnate nel supportare la ricerca: il Grant mid-career finanziato da Fondazione Armenise Harvard e Airalzh Onlus nel 2022-23, riservato ai ricercatori giunti a metà della loro carriera con l’obiettivo di far proseguire le ricerche in una fase critica del proprio percorso professionale, e diversi Grant supportati dal 2014 da Fondazione AriSLA, attraverso i suoi Bandi di annuali destinati a finanziare innovativi progetti di ricerca sulla SLA, selezionati dopo una rigorosa valutazione scientifica. “Per fare buona ricerca e ottenere risultati solidi e concreti servono dedizione, spirito critico, lungimiranza – prosegue la ricercatrice -. I risultati di questo studio partono da un’intuizione nata più di cinque anni fa, ma la capacità di riconoscerne l’importanza si fonda sull’esperienza. È solo grazie a molti anni di studio sui meccanismi di controllo di qualità delle cellule neuronali e su come essi rispondono a condizioni di stress che è stato possibile trasformare un’intuizione in un risultato scientifico che ci aiuta a meglio comprendere perchè TDP-43 aggrega e sul quale possiamo progettare nuovi approcci farmacologici”, conclude
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