Idrossiclorochina, sì o no? Intervista al prof. Antonio Cassone, già Direttore del Dipartimento di Malattie Infettive dell’ISS, sulle potenzialità del farmaco
The Lancet, la rivista che è stata al centro del dibattito pubblico per mesi, dopo aver pubblicato uno studio fake – poi ritirato – in cui si concludeva che l’idrossiclorochina aumentasse la mortalità dei pazienti Covid-19, sta tornando sui suoi passi. L’ultima pubblicazione – di settembre -, infatti, riguarda uno studio in cui si sostiene che la molecola riduca la mortalità: siamo negli Stati Uniti, tra il 1° marzo e il 30 giugno 2020, sono stati arruolati nello studio 10.703 pazienti trattati con idrossiclorochina e 21.406 pazienti che non la ricevevano. Per tutti i pazienti, risultati positivi, la mortalità complessiva è stata inferiore nel gruppo che usava idrossiclorochina rispetto a al gruppo di pazienti che non l’avevano ricevuta.
Il farmaco è ancora vietato in Europa, e negli Stati Uniti. Ma, lo studio che portò al ritiro dell’uso Off Label dell’idrossiclorochina, il big trial di Oms, RECOVERY, è stato messo fortemente in discussione da una pubblicazione del 25 settembre, su Clinical Microgiology and Infection, in cui si sostiene che: «Le dosi di idrossiclorochina somministrate ai pazienti Covid-19 in questo studio, RECOVERY, (2400 mg il primo giorno, seguite da nove giorni a 800 mg / giorno) erano elevate e quindi potenzialmente tossiche».
In realtà, nelle ultime settimane, è successo qualcos’altro di inaspettato: tre Stati americani (“Minnesota” – “Nevada” – “Ohio”) hanno ritirato il divieto di utilizzo del farmaco, senza nessun clamore mediatico, quasi in silenzio. Per capire meglio quello che sta accadendo, chiediamo chiarimenti ad Antonio Cassone, già Direttore del Dipartimento di Malattie Infettive dell’ISS (Istituto Superiore di Sanità), membro dell’American Academy of Microbiology (con oltre 300 pubblicazioni scientifiche).
Professor Cassone, The Lancet ha pubblicato uno studio in cui indagava gli effetti “profilattici” dell’idrossiclorochina, ma ha trovato che questa riduce la mortalità nei pazienti Covid-19 positivi. Cosa ne pensa?
«Nello studio, che lei cita, è vero che la mortalità totale dei pazienti reumatici trattati con idrossiclorochina (HCQ) è significativamente inferiore a quella dei soggetti senza HCQ, ma è anche vero che la HCQ non diminuisce l’incidenza dell’infezione da SARS-2-CoV (ovvero, non è stato dimostrato l’effetto profilattico, se assunta prima di contrarre il virus). Non si può desumere definitivamente che la diminuita mortalità sia necessariamente dovuta ad una migliore risposta del paziente reumatico di per sé od ad altri fattori. Nel gruppo trattato con HCQ ci sono zero morti, mentre nel gruppo controllo senza HCQ, si registrano sette decessi. In questo studio comunque c’è ancora una ottima dimostrazione che la HCQ a dosi basse-moderate è assolutamente sicura».
Attualmente, sono stati pubblicati 102 studi sull’idrossiclorochina/clorochina (62 sono peer review). Di questi il 75% sono positivi, mentre il 25% sono negativi. Ovviamente, uno studio di qualità, su larga scala, non vale quanto uno studio medio o basso. Ma se non ci sono attualmente big-trial in corso sul farmaco, e le istituzioni regolatorie prendono in considerazione solo quel tipo di studi, questo significa che non si arriverà mai ad una conclusione definitiva su efficacia o meno dell’idrossiclorochina?
«Il problema è che i trials che tutti riconosciamo come quelli più corretti e convincenti per accettare una nuova terapia o profilassi sono quelli siglati RCT, cioè randomizzati, controllati e a doppio cieco (laddove sia eticamente possibile). Questi trials di Clorochina/Idrossiclorochina (CQ/HCQ), come ad esempio RECOVERY e quello dell’OMS Solidarity hanno tutti dato esito negativo per CQ/HCQ, i pazienti trattati non hanno avuto un miglioramento rispetto ai controlli con terapia standard. Però tutti questi trials hanno usato dosi alte di HCQ nell’idea che queste dosi fossero quelle giuste per una diretta attività antivirale. In realtà, è possibile che la CQ più che agire direttamente sul virus agisca sul paziente come immuno-modulatore, migliorando cioè la risposta immunitaria del paziente e/o bloccando l’eccesso di risposta infiammatoria, come si verifica nell’uso di HCQ, ad esempio, come antinfiammatorio nel lupus eritematosus e nell’artrite reumatoeide. In questa modalità d’azione HCQ può meglio agire a dosi basse-moderate.
A questo riguardo è interessante che i migliori studi osservazionali di grande numerosità pubblicati recentemente da ricercatori italiani e belgi e dell’Arabia saudita, studi che hanno tutti dimostrato che HCQ riduce di circa il 30% il rischio di mortalità rispetto ai non trattati sono stati tutti fatti con queste dosi basse-moderate. Ma questi studi hanno limiti e non danno certezza. Quello che alcuni di noi propongono per risolvere questa problematica è l’esecuzione di trials RCT (randomizzati) con dosi moderate di HCQ. Stiamo cercando di pubblicare questa nostra proposta per cercare di avere finalmente una parola definitiva su questo problema. Può anche darsi che alcuni trials in corso e ancora non pubblicati possano darci qualche informazione in questo senso. In questa storia conta anche il tipo di paziente che può avere un beneficio da HCQ: i dati, compresi quelli dei papers che ho citato poco fa, nel complesso indicano che soggetti non in stadi avanzati della malattia, con meno morbidità e più giovani sono quelli che meglio possono beneficiare di HCQ, ed è interessante che questi sono adesso i soggetti dominanti della seconda ondata epidemica in Europa».
Lo studio clinico che ha determinato il divieto dell’idrossiclorochina, (oltre quello apparso su The Lancet, poi ritirato perché fake) è stato il Big Trial dell’Oms, RECOVERY, nel quale si affermava che il farmaco aumentasse la mortalità nei pazienti Covid-19. Nel trial inglese, come lei anticipava, veniva somministrata una dose di carico del farmaco di 2.400 mg, considerata potenzialmente tossica, anche dopo una sola somministrazione. Questo può aver inciso sulle conclusioni del lavoro?
«Purtroppo gli Editori di riviste importanti sono molto riluttanti a pubblicare qualcosa di positivo sulla CQ ed HCQ, (chiamo questa riluttanza effetto “Trump-Bolsonaro”) mentre pubblicano immediatamente anche paper deboli quando Clorochina e HCQ non funziona. Vuole un esempio eclatante? La rivista Nature ha pubblicato recentemente un lavoro in cui si dimostra molto bene che HCQ non dà alcun beneficio in un modello di SARS nel macaco. I dati sono correttissimi ma gli editori sembrano aver dimenticato che il modello della scimmia ha poco a che fare con Covid-19 nell’uomo, (non c’è quella tremenda risposta infiammatoria/tempesta citochinica) che porta a morte l’uomo».
Linee guida cinesi, da poco aggiornate, hanno inserito la Clorochina (farmaco omologo all’Idrossiclorochina, differiscono solo per un atomo di ossigeno) tra i trattamenti contro Covid-19, mentre non sono stati inseriti l’idrossiclorochima e il Remdesivir. Le strategie farmacologiche europee e quelle cinesi divergono. Anche qui, le chiedo una spiegazione.
«I ricercatori cinesi hanno sin dall’inizio ottenuto dati positivi con la clorochina fosfato e questa è stata messa nelle linee-guida. Idrossiclorochina è più solubile e sembra meno tossica ma le caratteristiche terapeutiche delle due molecole sono molto vicine. Non so se ci sono problemi di natura brevettuale o di politica sanitaria o solo di convenienza ed abitudine all’uso della clorochina o di altra natura che hanno suggerito ai cinesi di mettere la CQ piuttosto che l’idrossiclorochina nelle loro linee guida».
Se Idrossiclorochina viene somministrata in combinazione con l’azitromicina, potrebbe aumentare il rischio cardiovascolare, come recentemente riportato in una pubblicazione di Lancet Reumatology nei pazienti affetti da lupus, ma è anche vero che questo effetto è stato ipotizzato all’inizio dell’epidemia e che le linee guida per il monitoraggio cardiaco dei pazienti trattati con idrossiclorochina sono state pubblicate per mesi. Un esempio di come questo tipo di tossicità può essere evitato è un articolo pubblicato di recente in uno studio condotto in Iran. In questo studio, in cui i pazienti sono stati selezionati sulla base di parametri cardiologici, gli autori affermano che una combinazione di azitromicina e idrossiclorochina, somministrata con un terzo farmaco, il lopinavir/r (cioè una vera terapia di combinazione), accelera il recupero dei pazienti trattati. Che ne pensa?
«Confermo che una corretta selezione e monitoraggio dei pazienti da trattare con idrossiclorochina può evitare che avvengano seri problemi cardiotossici, in particolare la torsade des pointes che può portare all’arresto cardiaco».
L’idrossiclorochina, non associata ad azitromicina, non dà alcun aumento di mortalità. Il profilo di sicurezza di Hcq è citato anche da AIFA, e nelle conclusioni da uno studio ripreso da EMA, (Conclusion: “Short-term hydroxychloroquine treatment is safe”), ma si pone il dubbio sui mix farmaceutici tra Hcq e antibiotici. Quindi, mi faccia capire, idrossiclorochina, da sola, non è legata alla questione aumento mortalità, giusto?
«Gli ultimi dati che ho citato sopra mostrano chiaramente l’assenza di rischio cardiologico in soggetti trattati con sola clorochina od idrossiclorochina se si rispettano i criteri di selezione e monitoraggio dei pazienti».
Gli enti regolatori, citano spesso il fatto che si parli sempre di studi “retrospettivi osservazionali” (ovvero su analisi a ritroso, su pazienti già trattati, e non studi prospettici). Ecco, non ci sono studi “controllati” (prospettici) su idrossiclorochina, ma in realtà ci sono. Gliene cito un paio: “Trattamento di COVID-19 con clorochina“,“Efficacia dell’idrossiclorochina in pazienti con Covid-19: risultati di uno studio clinico randomizzato“. Ma probabilmente non sono tenuti in considerazione?
«Ha ragione, ci sono eccome studi prospettici e controllati ed alcuni anche randomizzati (la randomizzazione ovviamente è impossibile negli studi retrospettivi), questo è il tremendo limite di questi studi. Gliene cito anch’io uno, positivo per clorochina, ma ancora su pre-print: “A Multicenter, randomized, open-label, controlled trial to evaluate the efficacy and tolerability of hydroxychloroquine”. Anche lo studio dei colleghi Arabi è controllato e di coorte, su 5.541 pazienti, e ha un buon valore».
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