Tumore del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato ALK+: ok AIFA a lorlatinib come monoterapia

Con la pubblicazione della determina in Gazzetta Ufficiale (n.283/4 dicembre 2023), l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha autorizzato la rimborsabilità in prima linea di lorlatinib, inibitore della tirosin-chinasi (TKI) di terza generazione, in pazienti adulti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK), non trattati in precedenza con un inibitore di ALK1 . Si tratta di un passo avanti ulteriore nel trattamento di questa specifica neoplasia, presente nel 5-7% dei casi di tumore del polmone non a piccole cellule e con una maggiore incidenza in pazienti più giovani (sotto i 50 anni), preferenzialmente – ma non esclusivamente – non fumatori, la cui malattia risponde molto meno ai regimi chemioterapici standard.

Secondo gli ultimi dati AIOM-AIRTUM, lo scorso anno in Italia sono state stimate circa 44.000 nuove diagnosi di tumore al polmone (uomini =30.000; donne = 14.000). La maggior parte dei casi di tumore del polmone corrisponde all’istologia non a piccole cellule (NSCLC). All’interno di questo gruppo, la ricerca scientifica ha individuato numerose alterazioni molecolari che possono determinare l’insorgenza e lo sviluppo della patologia neoplastica. Tra queste, l’alterazione a carico del gene ALK, che rappresenta un importante target terapeutico.

I pazienti affetti da NSCLC ALK+ presentano un’alta incidenza di metastasi cerebrali al basale (fino al 40% ) e un alto rischio di sviluppo di metastasi lungo tutto il percorso terapeutico, con il conseguente impatto sulla qualità di vita.

“Il tumore del polmone rappresenta una patologia frequente e molto complessa – spiega Silvia Novello, Professore Ordinario di Oncologia Medica presso il Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino e presidente di WALCE Onlus – Grazie alle nuove tecnologie di sequenziamento del DNA, sono ormai note molte alterazioni molecolari del NSCLC che condizionano la biologia di questo tumore, alcune delle quali si realizzano nelle prime fasi di sviluppo e sono essenziali per la sua crescita e, quindi, possono rappresentare dei target terapeutici. L’identificazione di questi target è fondamentale per poter identificare il bersaglio di farmaci che garantiscono ai pazienti un’aspettativa di vita sorprendentemente superiore e questo è possibile solo con una corretta e tempestiva profilazione molecolare. In questo contesto effettuare il testing molecolare completo al basale per identificare la proteina ALK è indispensabile per orientare correttamente già la prima decisione terapeutica. I pazienti con NSCLC ALK+ sono più giovani della media, uomini e donne in prevalenza non fumatori e in buone condizioni generali, ma con un’alta incidenza di metastasi cerebrali al basale (fino al 40%). Il sistema nervoso centrale è inoltre per questi pazienti un sito frequente di progressione della malattia; pertanto, la prevenzione delle metastasi cerebrali durante la prima linea di trattamento assume un ruolo fondamentale nella gestione della malattia. Le terapie ‘targeted’ agiscono in modo mirato su specifici bersagli molecolari, migliorando l’aspettativa di vita dei pazienti e la qualità della stessa rispetto alla chemioterapia tradizionale”.

È il caso di lorlatinib, inibitore della tirosin chinasi (TKI) di terza generazione e disegnato specificatamente per superare la barriera ematoencefalica e agire quindi a livello cerebrale, nonché per essere attivo anche in pazienti precedentemente trattati in cui si siano sviluppate delle mutazioni secondarie di resistenza. Oggi è rimborsato in Italia anche come monoterapia in prima linea per il trattamento di pazienti adulti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK) non trattati in precedenza con un inibitore di ALK, oltre che come trattamento di II linea, o successive, in pazienti pretrattati con almeno un inibitore di ALK di II generazione.

Lo studio CROWN

La nuova indicazione di lorlatinib in prima linea di trattamento è supportata dallo studio CROWN, internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto, a 2 bracci paralleli, che ha confrontato lorlatinib in monoterapia verso crizotinib in monoterapia, in 296 pazienti affetti da NSCLC ALK-positivo avanzato non trattati in precedenza.

Obiettivo dello studio CROWN è la dimostrazione della maggiore efficacia, in termini di sopravvivenza libera da progressione, di lorlatinib rispetto a crizotinib nel trattamento del NSCLC ALK-positivo avanzato non trattato in precedenza. Questa superiorità è stata, e continua ad essere, dimostrata presentando risultati senza precedenti nella classe terapeutica. Sulla base dei dati aggiornati dello studio CROWN , lorlatinib rappresenta la risposta ai principali bisogni terapeutici della patologia NSCLC ALK+, candidandosi come il nuovo ‘standard of care’ per il trattamento di I linea.

Oltre che sulla sopravvivenza libera da progressione, lorlatinib ha determinato miglioramenti statisticamente significativi anche del tempo alla progressione di malattia a livello intracranico e del tasso di risposta obiettiva sia sistemica che intracranica, che si sono mostrate consistenti anche in termini di durata della risposta stessa rispetto a pazienti affetti da NSCLC avanzato ALK positivo non precedentemente trattato. Sicuramente senza precedenti il dato di profilassi rispetto all’insorgenza di metastasi cerebrali in pazienti senza patologia intracranica al basale.

“I risultati dello studio CROWN offrono prospettive interessanti per continuare a ottimizzare le opzioni terapeutiche disponibili nel trattamento di prima linea nella malattia ALK riarrangiata – afferma Filippo de Marinis, Direttore Divisione di Oncologia Toracica IEO_Istituto Europeo di Oncologia, Presidente AIOT (Associazione Italiana di Oncologia Toracica) e Membro dello Steering Committee CROWN – Fino ad oggi, infatti, lo standard di trattamento dei pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule avanzato con traslocazione di ALK è stato rappresentato da un trattamento di prima linea con inibitori di ALK di seconda generazione. I dati dello studio di fase III CROWN hanno invece consentito di evidenziare la superiorità di lorlatinib sia in termini dell’endpoint primario (sopravvivenza libera da progressione), che in termini di risposte obiettive e di controllo intracranico. La maggiore efficacia di lorlatinib è stata evidenziata in tutti i parametri valutati, con una riduzione del rischio di progressione di malattia pari al 73%, mentre l’82% dei pazienti con metastasi cerebrali ha riscontrato una risposta intracranica, che è stata completa nel 71% dei casi. La terapia mirata continua, quindi, a portare risultati significativi, dimostrando anche benefici a lungo termine mai riscontrati prima nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato”.

“Grazie alla nuova indicazione, offriamo una nuova opportunità alle persone con tumore del polmone non a piccole cellule ALK+ che potranno usufruire di un percorso terapeutico basato sulla medicina di precisione – conclude Biagio Oppi, External Communications Director di Pfizer in Italia – Per Pfizer, che peraltro è da sempre in prima linea nella lotta contro i tumori, è un momento straordinario per l’area Oncologia: grazie all’acquisizione di Seagen, perfezionata a dicembre, abbiamo ora una pipeline formidabile con innovazioni terapeutiche in grado di trasformare la qualità di vita dei pazienti”.